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Mutationen in Tumoren erhalten die meiste Aufmerksamkeit, wenn wir von Präzisionsmedizin sprechen. Aber auch andere Arten von genetischen Veränderungen in Tumoren spielen eine ebenso wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression von Krebs. Was ist Epigenetik? Wie erhöht die DNA-Methylierung in Tumoren und Patienten das Krebsrisiko? Führender Experte für Darmkrebsgenetik diskutiert Darmkrebs. Dr. C. Richard Boland, MD, ärztliche Zweitmeinung Darmkrebs. Krebsgenetik und Genomik ist der Motor der Revolution in der Krebsdiagnostik und -behandlung, der Präzisionsmedizin. Die meiste Aufmerksamkeit gilt Mutationen in tumorerzeugenden Genen. Aber Sie haben eine andere wichtige Form genetischer Veränderungen bei Darmkrebs, die sogenannte pigenetik, ausführlich untersucht. Epigenetische Mechanismen fungieren als Off-On-Hauptschalter für krebserregende oder krebsbekämpfende Gene. Daher sind epigenetische Mechanismen sehr wichtig für die Entstehung von Darmkrebs und das Fortschreiten von Darmkrebs. Was sind die wichtigsten epigenetischen Faktoren bei Darmkrebs? Wie helfen epigenetische Informationen bei der Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Darmkrebs? Epigenetik ist die Untersuchung von Veränderungen der Genexpression, die ohne Veränderung der DNA-Sequenz auftreten. Das erste entdeckte epigenetische Phänomen war die DNA-Methylierung. So gibt es DNA-Sequenzen, die aus vielen „C“ und „G“ bestehen. Diese werden als “CpG”-Sites bezeichnet. „C“ steht für Cytosin, „P“ steht für Phosphodiesterbindung, „G“ steht für Guanin. Die meisten CpG-Sites wurden aus dem Genom herausgeschnitten. Die verbleibenden befinden sich hauptsächlich in den Promotorregionen von Zellen. [„Promotor“ ist der Teil des Gens, der die Genaktivierung initiiert.] Es gibt einen Methylierungsschritt des Cytosins, der auftreten kann. Es ist sehr sorgfältig reguliert. Wenn Sie viele der Cytosine in den CpG-Stellen methylieren, ändert sich die Konfiguration der DNA. Dadurch wird der Promotor des Gens ausgeschaltet. Damit ist der Ein-Aus-Schalter jetzt in der OFF-Position verriegelt und das Gen wird stummgeschaltet. Und bestimmte Gene werden für normale physiologische Zwecke zum Schweigen gebracht. In den meisten Zellen braucht man die meisten Gene nicht. Manchmal verursacht eine übermäßige Entzündung eine übermäßige DNA-Methylierung. Dr. C. Richard Boland, MD, ärztliche Zweitmeinung Darmkrebs. Im Wesentlichen kennen wir die Gründe nicht, aber in bestimmten Situationen wird die DNA-Methylierung übermäßig und beginnt, Gene abzuschalten, die die Zelle wirklich braucht, um erfolgreich zu sein. Und wenn das passiert, können Sie Tumorsuppressorgene ausschalten, und ein Krebs kann entstehen, indem Sie eine Konstellation von Tumorsuppressorgenen zum Schweigen bringen. In diesem Fall nennen wir es den “CpG Island Methylator Phänotyp” oder “CIMP”. Diese abnorme DNA-Methylierung verursacht wahrscheinlich 30 bis 40 % aller Krebserkrankungen. Die Bedeutung des „CpG-Insel-Methylator-Phänotyps“ wurde uns bewusst, als wir das Lynch-Syndrom [vererbter Darmkrebs] untersuchten. Wir fanden heraus, dass 15 % aller Kolonkarzinome eine Mikrosatelliten-Instabilität aufwiesen, mit anderen Worten, sie wiesen Merkmale von Darmkrebs mit Lynch-Syndrom auf. Aber wir wussten, dass es ein zu großer Anteil war – 15% aller Darmkrebspatienten könnten nicht alle auf das Lynch-Syndrom zurückzuführen sein. Wir fanden heraus, dass von diesen 15% der kolorektalen Karzinome mit Mikrosatelliteninstabilität nur etwa 3% ein Lynch-Syndrom hatten. Aber weitere 12% hatten Methylierung und Stummschaltung eines der DNA-Mismatch-Reparaturgene. Dr. C. Richard Boland, MD, ärztliche Zweitmeinung Darmkrebs. Insbesondere das MLH1-Gen. Damit Darmkrebstumor nicht nur viel Methylierung und CIMP-Darmkrebs-Typ aufweist. Danach findet die Genmethylierung für mehrere Jahre statt – durch einen zufälligen Zufall, denken wir – beide Allele des MLH1-Gens sind methyliert und stummgeschaltet. Jetzt erhalten Sie die Instabilität von Mikrosatelliten über der Genmethylierung. Daher war es wahrscheinlich der erste große Schritt, die Rolle des MLH1-Gens zu finden, um die Rolle der Methylierung bei Darmkrebs zu verstehen. Dann fanden wir andere Tumorsuppressorgene. Zum Beispiel fanden wir das P-16-Gen und andere Gene, die bei Krebs häufig methyliert wurden. Das war also ein großer Teil der epigenetischen Krebsforschung. Um die Genmethylierung zu betrachten. Dr. Anton Titov, MD.